Leki na padaczkę – mechanizmy działania, generacje leków i leki nowej generacji

Jak działają leki przeciwpadaczkowe? Mechanizm działania i biologia komórki nerwowej

Aby zrozumieć, na czym polega leczenie epilepsji, należy spojrzeć na pojedynczy neuron. Komórki nerwowe komunikują się dzięki przepływowi jonów przez błonę komórkową, co wytwarza sygnał elektryczny.

W padaczce ta aktywność neuronów wymyka się spod kontroli. Leki przeciwpadaczkowe ograniczają tę nadpobudliwość, a ich działanie opiera się na trzech filarach.

Pierwszy z omawianych mechanizmów to tzw. mechanizm sodowy. Leki przeciwdrgawkowe działają na napięciowo-zależne kanały sodowe, a niekiedy również na kanały wapniowe, hamując napływ jonów sodowych i innych kationów do komórki. Powoduje to stabilizację błony neuronu i ogranicza rozprzestrzenianie się wyładowań.

Kolejnym mechanizmem działania leków przeciwpadaczkowych jest nasilanie przekaźnictwa kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), czyli głównego neuroprzekaźnika hamującego w mózgu. Skutkuje to podniesieniem progu drgawkowego.

Trzecim z mechanizmów stosowanych w leczeniu przeciwdrgawkowym jest hamowanie aktywności pobudzających receptorów glutaminergicznych odpowiedzialnych za generowanie napadów. Takie leki są stosowane zwłaszcza w terapii skojarzonej.

Większość stosowanych leków wykazuje działanie kilku mechanizmów jednocześnie, dzięki czemu mogą skuteczniej hamować patologiczną aktywność neuronów w mózgu.

Klasyfikacja leków na epilepsję – generacje i spektrum działania

Leki przeciwpadaczkowe dzielą się na substancje o wąskim i szerokim spektrum. 

• Leki działające w wąskim spektrum stosuje się głównie w napadach ogniskowych, zwanych także częściowymi, w tym również w napadach wtórnie uogólnionych.
• Leki o szerokim spektrum są skuteczne w napadach uogólnionych, np. toniczno-klonicznych, mioklonicznych czy absencyjnych, tzw. napadach nieświadomości.

Napady ogniskowe wynikają z nieprawidłowej aktywności w jednym obszarze mózgu i mogą przebiegać ze świadomością lub bez; mogą również uogólniać się wtórnie.

Napady uogólnione od początku obejmują obie półkule mózgu; różnicowanie typu napadu ma fundamentalne znaczenie dla wyboru właściwego leku. Niektóre preparaty skuteczne w napadach ogniskowych mogą nasilać napady uogólnione (np. karbamazepina w miokloniach).

Nie istnieje jeden uniwersalny lek dla wszystkich pacjentów. Wybór najskuteczniejszego leku jest indywidualny. Wyróżnia się trzy generacje leków. Leki nowszej generacji często charakteryzują się korzystniejszym profilem interakcji i tolerancji, ale nie zawsze przewyższają skutecznością leki klasyczne.

Klasyczne leki przeciwpadaczkowe (I i II generacja)

Leki z tej grupy charakteryzują się silnym potencjałem terapeutycznym.

Kwas walproinowy ma najszersze spektrum działania. Jest skuteczny zarówno w napadach częściowych, uogólnionych napadach toniczno-klonicznych, jak również w napadach nieświadomości. Działa wielokierunkowo, m.in. zwiększając stężenie GABA i hamując kanały jonowe.

Karbamazepina i fenytoina blokują napięciowo-zależne kanały sodowe, stabilizując błonę komórki, natomiast fenobarbital nasila działanie GABA i moduluje przewodnictwo w kanałach wapniowych.

Wadą tej grupy leków jest jednak ich złożona farmakokinetyka. Substancje te silnie indukują enzymy wątrobowe, przez co łatwo wchodzą w interakcje z innymi lekami.

W praktyce konieczne bywa monitorowanie ich stężenia w surowicy krwi celem optymalizacji leczenia (tzw. monitorowanie terapeutyczne, TDM – Therapeutic Drug Monitoring). Dotyczy to zwłaszcza substancji o wąskim zakresie terapeutycznym. Takie działanie ma na celu zmniejszanie ryzyka działań toksycznych przy jednoczesnym utrzymywaniu skuteczności leczenia.

Nowoczesne leki na padaczkę (III generacja)

Leki III generacji często charakteryzują się korzystniejszym profilem bezpieczeństwa w porównaniu z lekami klasycznymi, choć nie zawsze oznacza to wyższą skuteczność kliniczną.

• Lamotrygina blokuje kanały Na+ w błonie presynaptycznej, zmniejszając uwalnianie pobudzającego glutaminianu.
• Topiramat łączy aż trzy mechanizmy: blokuje kanały Na+, nasila aktywność GABA i hamuje receptory glutaminergiczne.
• Zonisamid działa na kanały Na+ i Ca2+ oraz moduluje układ GABA-ergiczny.
• Lewetiracetam wpływa na uwalnianie neuroprzekaźników poprzez białko pęcherzyków synaptycznych.
• Lakozamid stabilizuje powolną inaktywację kanałów.
• Okskarbazepina, będąca prolekiem karbamazepiny, bywa lepiej tolerowana od swojego pierwowzoru.
• Cenobamat – blokuje kanały sodowe i moduluje receptory GABA-A.
• Brywaracetam – działa podobnie do lewetiracetamu poprzez białko pęcherzyków synaptycznych SV2A; w praktyce klinicznej bywa lepiej tolerowany i rzadziej wywołuje drażliwość i zaburzenia nastroju.
• Perampanel – blokuje jonotropowe receptory AMPA dla glutaminianu. Ze względu na długi okres półtrwania może być stosowany raz dziennie. 

Niektóre leki przeciwpadaczkowe z tej grupy zrewolucjonizowały terapię epilepsji. Ich główną przewagą jest korzystniejszy profil metaboliczny. Zwykle nie wywołują one silnej indukcji enzymów wątrobowych, niosą mniejsze ryzyko interakcji z innymi lekami i są lepiej tolerowane w długiej perspektywie u dorosłych i dzieci. Dzięki temu wiele z nich sprawdza się w terapii skojarzonej oraz w padaczce lekoopornej, czyli postaci opornej na standardowe leczenie.

Benzodiazepiny i leki stosowane doraźnie

Odrębną grupę substancji stanowią benzodiazepiny. Wzmacniają działanie GABA i znajdują zastosowanie w leczeniu napadów padaczkowych i stanu padaczkowego. Diazepam podawany we wlewach dożylnych lub doodbytniczo szybko przerywa drgawki. Współcześnie standardem w przerywaniu przedłużonych napadów i stanu padaczkowego jest również midazolam. Stosowany może być donosowo lub dopoliczkowo, co jest szczególnie istotne w warunkach pozaszpitalnych (np. u dzieci i osób z padaczką lekoooporną).

Benzodiazepiny nie są jednak lekami pierwszego wyboru w leczeniu przewlekłym. Mogą prowadzić do rozwoju uzależnienia i rosnącej tolerancji na te leki.

Etosuksymid – leczenie napadów absencyjnych

Napady nieświadomości (absencje) charakteryzują się krótkotrwałą, nagłą utratą świadomości trwającą zazwyczaj kilka sekund. Pacjent „zastyga" i nie reaguje na bodźce zewnętrzne.

Etosuksymid jest lekiem z wyboru w typowych absencjach, zwłaszcza w profilaktyce napadów u dzieci. Lek ten hamuje powstawanie napadów nieświadomości poprzez blokowanie kanałów wapniowych typu T. W przypadku współwystępowania innych typów napadów uogólnionych preferowany bywa kwas walproinowy. 

Skutki uboczne i monitorowanie terapii

Jak każda farmakoterapia, również preparaty przeciwdrgawkowe mogą wywoływać działania niepożądane.

Do najczęstszych z nich należą:

• senność;
• uczucie zmęczenia;
• zawroty głowy i bóle głowy;
• przyrost masy ciała (typowy m.in. dla kwasu walproinowego);
• działanie teratogenne – niektóre leki przeciwpadaczkowe, zwłaszcza kwas walproinowy, wykazują działanie teratogenne i są przeciwwskazane lub stosowane z szczególną ostrożnością u kobiet w wieku rozrodczym i podczas ciąży.

Wiele objawów zależy od dawki leku lub ma charakter przejściowy; nasila się na początku terapii i ustępuje z czasem.

Część substancji wymaga okresowych badań: oceny stężenia enzymów wątrobowych, morfologii krwi, a niekiedy EEG w kontroli przebiegu choroby. Wszystkie leki przeciwpadaczkowe wydawane są wyłącznie na receptę i dobierane przez lekarza.

FAQ - często zadawane pytania